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冷冻干燥基本过程

2018-11-01

      冻结是冻干过程起始阶段。随着制品温度Tp (product temperature)降低,水开始形成冰核的温度为成核温度 Tn (nucleation temperature)。有时Tp降低到其冰点以下才开始成核。成核释放结晶热使Tp回升到其冰点,回升的幅度为过冷度。

      结晶体系冰晶逐渐增长残余溶液浓缩,达到过饱和时溶质以结晶析出。体系温度保持不变直至完全固化成为冰和溶质结晶的混合体,此时温度即共晶温度Teu (eutectic temperature)。无定形体系温度下降到某一程度时,冰晶不再继续增大残余溶液浓缩到zui大程度,溶质与剩余的水分形成粘度极大的玻璃态。此刻温度即玻璃化转变温度 Tg'(glass transition temperature)。介于结晶体系和无定形体系之间是混合体系,冻结过程中某些组分结晶或部分结晶,其余的形成玻璃态,该体系存在Tg'和Teu。

      通常隔板温度Ts(shelf temperature)降低到比Tg'或Teu低10℃以上,保持 1~2h确保制品完全固化。尽量避免液面高度超过2cm 。

      退火是将已冻结的制品回升10~20℃并维持1~4h,然后降至原冻结温度进入保温阶段。可用冷冻干燥显微镜(FDM)和差示扫描量热法(DSC)优化退火温度和时间。退火使冰晶增大降低干燥层阻力加快升华;提高无定形体系的Tg';减少升华干燥速率的瓶间差异;促进溶质(例如赋形剂甘露醇)的完全结晶,避免在冻干过程重结晶引发破瓶或产品储存期间重结晶影响稳定性。退火也是把双ren剑,冰晶的增大以及组分的重结晶可能会破坏蛋白质或活细胞结构,而磷酸盐﹑琥珀酸盐或酒石酸盐缓冲剂易于重结晶,可能改变制品冻干期间的pH。

      制品完全冻结后,即转入升华干燥阶段,将已冻结的冰以升华方式排除。升华的推动力是制品升华界面与冷凝器的压力差。

      冻结的结晶体系升温超过Teu, ,冻结的无定形体系升温超过Tg',会导致制品结构塌陷。FDM测定塌陷温度Tc(collapse temperature)最准确。也可以用DSC测定的Tg'或Teu作为Tc的估计值。电阻法常用于测定Teu,但不能准确测定Tg'。光学相干断层扫描冻干显微镜在单瓶冻干机升华干燥过程中,从玻璃瓶外实时观测瓶中制品塌陷现象,可更准确地确定Tc。

      通过调节冻干箱压力Pc(chamber pressure)和Ts ,间接调控制品温度Tp。可用下面公式计算Pc (帕):

Pc =38.67×10(0.019×Tc)

      启动真空泵,当Pc降到预期水平而且冷凝器温度到<-50℃,开始提高Ts为升华提供热能。确定Ts宜采取梯度升温,Ts每升高5℃ ,要保持30min再观察Tp 。直到Tp稳定在低于Tc 2℃ ~5℃的水平。如果制品得到的热量超过升华消耗的热量,可能使Tp逐渐升高超过Tc造成塌陷。这时可将Ts再降低5℃减少供热。Ts调整宜在升华干燥前2/3阶段进行,否则为时已晚。

      升华干燥终点判断以皮拉尼压力比对法最可靠。其中电容式压力计不受气体成分影响,显示绝对压力。皮拉尼真空计通过被气体分子夺取的热量来计算压力。升华干燥早期冻干箱主要气体是水分,因此皮拉尼真空计显示的压力远比电容式压力计高。当升华的水分大为减少,其压力数值明显下降趋向于电容式压力计数值,提示升华干燥到达终点。

       目前普遍依赖 Tp 判断终点。当多个Tp上升趋近Ts ,提示冰已消失不再需要升华热了。亦可用压力升法判断终点,具体指标要结合所用冻干机和制品批量经反复试验确定。

      制品中的冰全部升华后即转入解析干燥阶段,来降低制品内非冻结水。结晶体系制品在升华干燥时已除去绝大部分水分,可以快速(0.3~0.4℃/min)提升Ts 到预定水平。无定形体系玻璃态包裹的水分需要扩散到玻璃体表面蒸发,搁板升温宜缓(0.1~0.15℃/min)以免导致塌陷。最终Ts常达40℃~50℃,并保持3~6h。

      多个Tp上升趋于Ts同时冷凝器温度降低提示解析干燥结束。亦可在解析干燥0﹑2﹑4﹑6和8h ,进行压力升测试并取样化验水分,确定特定冻干机在特定批量的压力升终点判断指标。每次压力升测试宜≤30s,避免Tp过度升高 。

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